双打击淋巴瘤（DHL）是一种高危亚型的大B细胞淋巴瘤女同 av，其界说为同期存在MYC和BCL2基因重排。通过组织学和免疫表型查验以及荧光原位杂交（FISH）检测基因重排来确诊该疾病。DHL的神情学阐述万般，从充足性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）到高档别B细胞淋巴瘤，后者可能与伯基特淋巴瘤相似，况兼简直老是生发中心B细胞样（GCB）表型。预后受到乳酸脱氢酶（LDH）升高、疾病晚期以及结外受累等多种要素的影响。养息遵守因东谈主而异，但诸如剂量更动的EPOCH-R等强化化疗决策已表示出最有远景的养息收尾，不外低风险病例如实存在，这些病例接收强度较低的养息决策也可能取得雅致遵守。近期，CAR-T细胞和双特异性抗体等养息进展为复发/难治性疾病患者带来了但愿。这篇综述概述了近期文件中的数据，旨在对DHL的分子基础、会诊轨范、预后要素和养息政策进行全面分析。

接洽配景

充足性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，涵盖了一系列恶性肿瘤，这些肿瘤在组织学和分子特征以及临床预后方面存在显赫的异质性。这种临床和生物学上的异质性促使了有关接洽的开展，以明确不同的亚组，这些亚组可能会从独到的养息步履中获益。双打击淋巴瘤（DHL）已成为一种独到的高危亚型，经常阐述为伴有MYC和BCL2基因重排的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。据预料，DHL在总共DLBCL病例中约占5%。在这篇综述中，接洽者将研究这种高危恶性肿瘤的潜在生物学机制、临床预后以及养息模式。

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界说与分类

寰宇卫生组织（WHO）将DHL界说为同期伴有MYC和BCL2基因重排的DLBCL或高档别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。最新的WHO分类允许将其神情学特征界说为DLBCL或HGBCL，而之前的分类则自动将总共DHL界说为HGBCL。

此前，WHO将DHL界说为伴有MYC和BCL2和/或BCL6基因重排的HGBCL。鉴于越来越多的根据标明，伴有MYC和BCL6易位但无BCL2基因重排的LBCL并不具备与MYC和BCL2基因重排病例有关的高度侵袭性行为，因此这一分类的最新更新将BCL6从DHL的组成要素中移除。伴有BCL6基因重排的DHL患者不太可能发源于生发中心细胞（BCL2基因重排患者为92%，而BCL6基因重排患者为56%），况兼预后更为万般化。需要预防的是，DHL的分类仍在握住发展，与之竞争的淋巴瘤海外共鸣分类（ICC）将伴有MYC和BCL6基因重排的HGBCL保留为DHL的一个孤立的临时实体。

伴有MYC、BCL2和BCL6基因重排的LBCL，即所谓的三打击淋巴瘤，在WHO分类中仍被归为DHL限制。在MYC和BCL2基因重排的基础上再加上BCL6基因重排，似乎并不会进一步对这种疾病的预后产生不良影响。就总共缓解（CR）率和总生涯期（OS）而言，伴有这三个基因重排（三打击淋巴瘤）的患者与伴有MYC和BCL2基因重排的DHL患者的预后相似。在本篇综述中，除非另有说明，DHL指的是伴有MYC和BCL2 ± BCL6基因重排的LBCL。尽管如斯，蹙迫的是要意识到淋巴瘤分类的握住演变，预测翌日将朝着更多基于分子/基因的会诊模式转移，这有可能在翌日的分类中取代现时的界说。

生物学机制

从表面上讲，DHL具有侵袭性滋长和较差的临床预后的特质，这归因于基因重排导致了MYC（一种强效的促增殖癌基因）和BCL2（一种要津的抗凋一火卵白）的握续性抒发（图1）。最常见的易位是MYC/8q24基因重排和IGH::BCL2/t(14;18)(q32;q21)易位，但也存在其他变异类型。伴有MYC和BCL2基因重排的DHL实践上老是具有生发中心B细胞（GCB）免疫表型，其神情学特征范围从典型的DLBCL到更高档别或“伯基特样”特征。

图1

由于DHL这些肿瘤经常具有复杂的核型以及多数陪伴的基因变异，评估MYC和BCL2卵白在DHL侵袭性发病机制中的径直作用颇具挑战性。因此，除了这两个经典的 “打击” 除外，其生物学脾性很可能还由多种潜在的基因组变异所驱动。不外，很显著的是，MYC和BCL2基因重排的同期存在是这些病例具有高危生物学脾性的要津要素。

在DHL中，多种MYC变异（包括基因重排、拷贝数变化以及卵白过抒发）似乎齐会导致预后不良，但它们并非同等蹙迫。在莫得双重基因重排的情况下，MYC和BCL2卵白的抒发加多也与不良预后有关，尽管其预后不像信得过的双打击淋巴瘤病例那么差。这种经常被称为 “双抒发” 淋巴瘤的类型，在当代前瞻性相聚的数据鸠合，其预后实践上要好得多，况兼不被合计是与非专指型充足性大B细胞淋巴瘤（DLBCL NOS）不同的生物学或临床实体，应按照DLBCL NOS进行相应养息。

评估DHL突变谱的接洽往往发现，MYC的热门突变发生在影响卵白降解的位点，这可能有助于MYC过抒发的发病机制。这些突变与MYC易位有关，具体来说，与非免疫球卵白（IG）伴侣比较，与IG伴侣的有关性更强，况兼与MYC过抒发有关。进一步的接洽标明，MYC-R伴侣似乎在发病机制和患者预后中阐述作用。一项蹙迫分析标明，与IG伴侣勾通的MYC-R会对总生涯期产生不利影响，而与其他伴侣勾通则不会。具有MYC与非IG重排的单打击患者或DHL患者的预后，与莫得任何MYC重排的患者相似。这些发现需要进一步评估，并可能需要对DHL行为一个独到高危实体的界说进行进一步微调。

与莫得MYC变异的患者比较，MYC拷贝数加多的患者预后更差，况兼可能与MYC重排患者的预后同样糟糕，尽管这一丝尚未得到一致证实。关连词，鉴于这一群体的异质性，特等的拷贝数不被视为与基因重排相通，因此不及以将一个病例判定为双打击淋巴瘤。

因此，对于DHL只是是行为高突变负荷的替代符号物（高突变负荷从根底上支握着恶性肿瘤的侵袭性行为），已经信得过反馈了潜在的机制驱动要素，仍然存在争议。一些答复标明，不管潜在的重排模式如何，具有特等MYC和BCL2信号的淋巴瘤预后同样较差，这支握了MYC和BCL2行为主要驱动突变的径直模式。比较之下，有根据标明DHL只是是基因变异的一个符号物，这是因为从MYC/BCL2重排的DHL病例中得出的基因抒发特征与侵袭性行为和预后有关，但并不要求存在MYC和BCL2基因组重排。这种“暗区”特征仍然是一个正在积极接洽的范畴。最终，个体患者的预后可能受到不同进程的基因不领路性以及尚未总共明确的其他基因变异的影响。

会诊与预后判断

DHL的运转会诊历程是组织病理学查验，其神情学特征往往多种万般，经常具有高档别特征，范围从DLBCL到伯基特样再到母细胞样。Ki-67增殖指数经常很高，往往进步90%。细胞发源经常为生发中心B细胞样（GCB），况兼经常抒发CD10、BCL6以及MYC和BCL2。CD38的抒发被合计是DHL的一个生物符号物。与其他B细胞淋巴瘤比较，CD20的抒发可能会裁汰。

免疫组化常被用于评估MYC、BCL2和BCL6的抒发，况兼在FISH检测之前被用作筛查测验；关连词，这会遗漏一部分（约25%）信得过的DHL病例，因为DHL可能存在基因重排但检测不到卵白抒发。阐明DHL的金轨范是FISH。一些中心更倾向于一次性检测总共三种基因重排，以使检测历程尽可能快速，而其他中心则倾向于接收分阶段的步履，即率先仅对MYC进行DHL检测，如若MYC发生重排，则再进行BCL2和BCL6的补充检测。这两种步履齐是合适的。基因抒发谱分析的最新进展可能会扩张会诊用具，以识别双打击抒发特征，从而粗略识别出具有双打击样模式但FISH检测为阴性的病例，但这些步履目下还未达到平素应用的老练阶段。

DHL的会诊经常发生在患者60岁支配，中位年齿一般在60至65岁之间。DHL患者中，处于疾病晚期（III期或IV期）的比例较高，约为80%。DHL往往出现结外病变部位，比例在60%至80%之间，其中约10%的患者会出现核心神经系统受累，30%至40%的患者会出现骨髓受累。DHL也可能在外周血中出现白血病期。乳酸脱氢酶（LDH）经常会显赫升高。

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多项接洽一致标明，与莫得双打击细胞基因学特征的DLBCL患者比较，DHL患者的预后较差；关连词，对于个体DHL患者的精准预后判断，要比率先合计的更为复杂。早期的回来性接洽答复称，DHL患者的预后尤其严峻，唯有10%的患者粗略结束永恒生涯。关连词，这些接洽可能受到了显赫的遴荐偏倚的影响，因为经常唯有在具有侵袭性临床或组织学特征（被合计更像是 “伯基特样” 疾病，需要进行MYC评估）的病例中才会检测这些易位的存在。对总共DLBCL病例进行这些重排的平素检测，会加多被归类为DHL的病例数目，但也能识别出低风险病例。因此，接洽者提倡对总共新会诊的DLBCL或HGBC标本进行FISH分析。一种更经济的步履是仅对生发中心B细胞发源的LBCL标本进行FISH检测，因为这简直不错涵盖总共MYC和BCL2 DHL病例，但需要预防的是，免疫组化并不是基因抒发界说细胞发源的完好替代办法。

如前所述，DHL的特征是具有生发中心B细胞免疫表型，其神情学特征范围在DLBCL和HGBCL之间。一些根据标明，与HGBCL或之前被界说为具有介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间特征的未分类B细胞淋巴瘤（BCLU）比较，以DLBCL神情学为特征的DHL患者预后更好，而其他接洽则发现预后与神情学之间莫得有关性。

还有其他一些临床要素与DHL的不良预后有关，尽管其中好多要素也与DHL自身的存在有关。LDH升高一直与较差的预后有关，尤其是LDH水平相等高的情况。DHL经常与高危海外预后指数（IPI）评分（≥ 3）有关，这是另一个已被充分证实的总生涯期较差的风险要素。结外受累（包括骨髓和核心神经系统病变）在DHL中很常见，况兼会导致预后更差。体能状态较差也与总生涯期较差有关。一项期骗WBC、LDH、疾病分期和核心神经系统受累情况的预后评分系统，与传统评分系统（如海外预后指数）比较，在分手DHL患者的总生涯期弧线方面阐述超越致使更优。WBC与不良预后有关的发现，可能反馈了这种疾病在外周血中以白血病期轮回的倾向，而这一特征在DLBCL NOS中极为忽视。

当代回来性接洽发现，一线养息的总共缓解率约为50-60%，对达到运转总共缓解患者的永恒随访分析往往表示出3年的握久总生涯期。关连词，与运转总共缓解率接近70%的DLBCL比较，这一比例仍有所裁汰。鉴于DHL患者的预后存在一定的异质性，并非总共患者齐需要激进的调换养息决策；关连词，如若患者稳当强化养息，对于具有高危临床要素的患者，应试虑接收强化的一线化疗决策，因为多项接洽标明，对运转养息达到总共缓解可能是最蹙迫的预后要素。

治 疗

运转养息：

根据现存文件，与DHL最好永恒预后有关的要素包括接收强化调换养息决策以及结束养息后的总共缓解。表1要点展示了一些要津接洽，这些接洽讲解了DHL患者的养息遵守。

表1

对于DHL的最好运转养息，目下尚无单一详情的轨范养息决策。运转养息的遴荐包括R-CHOP、剂量更动的EPOCH-R、R-CODOX-M/R-IVAC决策等。在DHL被阐明为一种独到的疾病实体之前，R-CHOP决策率先被平素使用，但回来性分析标明，与更强化的养息步履比较，该决策的养息遵守较差。蹙迫的是，大多数对于DHL养息决策的评估骨子上齐是回来性的，因此存在显赫的遴荐偏倚。来自 Lunenberg淋巴瘤生物符号物定约对具有DHL和DLBCL神情的患者进行的前瞻性数据相聚发现，大要三分之二的DHL患者在秉承R-CHOP决策养息2年后无疾病进展，这标明大多数DHL患者如实不错通过R-CHOP决策调整，同期也强调了回来性分析可能会低估该决策的疗效。蹙迫的是，这些数据仅适用于具有DLBCL神情的肿瘤，而不适用于具有伯基特样、母细胞样或更高档别特征的肿瘤。

基于前瞻性和回来性数据，接收握续静脉输注的DA-EPOCH-R决策进行强化养息已成为好多医师在养息DHL时的首选决策。对该决策的率先眷注源于回来性分析，这些分析标明DA-EPOCH-R决策可改善患者的预后，况兼该决策在另一种高度侵袭性淋巴瘤——伯基特淋巴瘤中已被讲解具有出色的临床疗效。基于这些数据，一项前瞻性多中心临床测验被打算用于评估DA-EPOCH-R决策在伴有MYC基因重排的大B细胞淋巴瘤患者中的疗效，这些患者大多数患有DHL。在53例秉承养息的患者中，39例（74%）结束了总共缓解，71%的患者在4年后无事件发生，77%的患者存活。ALLIANCE配合组也在前瞻性当场测验中对DA-EPOCH-R决策与DA-EPOCH-R决策斡旋BCL2阻挡剂维奈托克在DHL患者中的疗效进行了评估。灾祸的是，由于测验组毒性过大，该接洽提前断绝，但DA-EPOCH-R决策的对照组（n = 36）总体缓解率为73%，总共缓解率为67%，14个月无进展生涯率为65%。POLARIX测验发现，在中高危DLBCL患者中，polatuzumab-R-CHP决策可带来无进展生涯获益。关连词，在亚组分析中，对于DHL患者并莫得统计学上的显赫获益。事实上，数据标明R-CHOP决策组在无进展生涯方面有更好的趋势。一项回来性单中心分析表示，与R-CHOP决策致使DA-EPOCH-R决策比较，R-CODOX-M/R-IVAC决策也表示出雅致的养息遵守，不外这一不雅察收尾可能部分受到遴荐秉承这种高强度决策的患者年齿更年青且躯壳情景更好的偏倚影响。竟然，DHL经常是一种老年患者的疾病，这些患者往往无法耐受R-CODOX-M/R-IVAC决策或雷同的养息决策。

概述这些数据，接洽者倾向于将DA-EPOCH-R决策行为大多数新会诊DHL患者的首选养息决策。尽管核心神经系统（CNS）预防的作用存在争议，但接洽者经常会按照DA-EPOCH-R决策的老例接洽加入鞘内打针甲氨蝶呤，况兼回来性分析标明这可能会带来益处。对于部分年青患者，不错探究接收R-CODOX-M/R-IVAC决策。接洽者不提倡在初度缓解时接收大剂量化疗斡旋自体干细胞移植（HDT + ASCT）进行矜重养息，因为尚未讲解这能改善生涯结局。对于极低风险患者或不太可能耐受更强化养息决策的患者，仍可探究接收R-CHOP决策。终末，对于小数数患有局限期DHL的患者，探究到这种疾病历来对化疗有耐药性，接洽者倾向于接收矜重性受累部位放疗。

复发/难治性疾病：

目下莫得特意接洽复发DHL患者预后的文件，但这些患者被纳入了好多对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤的前瞻性临床测验中，这些测验为养息遴荐提供了提示。值得预防的是，比年来在复发/难治性LBCL的养息措置方面取得的进展，使得总共缓解率、无进展生涯率和总生涯率齐有了显赫进步。DHL的养息失败简直老是发生在养息的第一年。两项大型当场临床测验旨在评估抗CD19 CAR T细胞在原发性难治性LBCL患者或运转养息后12个月内复发的LBCL患者中的作用。对于这些早期进展的患者，接收历史轨范养息决策（SOC，即对化疗明锐的患者接收HDT + ASCT）的预后较差。ZUMA-7测验使用了阿基仑赛（axi-cel），而TRANSFORM测验使用了利司扑兰赛（liso-cel）。这两项接洽齐纳入了DHL患者，在ZUMA-7测验中占比16%，在TRANSFORM测验中占比23%。在各自的测验中，与轨范养息比较，两种CAR T细胞疗法齐显赫改善了患者的预后，阿基仑赛和利司扑兰赛分别将疾病进展或升天风险裁汰了49%和58%。两项测验的亚组分析标明，在DHL患者亚组中也不雅察到了雷同的获益。天然在这些接洽中莫得将同期患有DHL和继发性核心神经系统受累的患者明确行为一个单独的亚组进行评估，但在TRANSFORM测验中纳入了患有继发性核心神经系统疾病的患者，况兼这些患者已表示出CAR T细胞疗法的益处。基于这些测验，对于大多数一线化疗免疫养息后复发且粗略前去CAR T细胞养息中心秉承养息的DHL患者（包括核心神经系统受累的患者），目下应将利司扑兰赛或阿基仑赛CAR T细胞疗法视为轨范的二线养息决策。

天然DHL的养息失败简直老是发生在第一年，但有些患者可能会在后期复发。目下莫得针对后期复发的DHL患者的二线化疗的具体数据，但有关数据可从DLBCL的养息措置中推断得出。对于后期复发且稳当移植条目的患者，轨范养息决策是对化疗明锐的患者接收大剂量化疗，随后进行自体干细胞移植。关连词，对于不稳当移植条目的患者，根据PILOT测验在这一东谈主群中的收尾，接洽者保举使用利基迈仑赛（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）。PILOT测验评估了利基迈仑赛行为二线养息决策在复发患者（不管运转缓解握续技术如何）中的疗效，其中三分之一的患者患有DHL，该测考据明利基迈仑赛可使患者获取深度且握久的缓解，况兼安全性雅致。

如若复发/难治性DHL患者在二线养息中秉承了非CAR T细胞养息，那么应将CAR T细胞疗法视为最好的三线养息决策，测验数据表示其总共缓解率较高，约40%的患者可获取握久的无进展生涯。对于无法秉承CAR T细胞养息或在秉承CAR T细胞养息后复发的患者，根据要津测验收尾（这些测验促使好意思国FDA批准其用于LBCL的三线及后续养息），应试虑使用抗CD20/CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）或艾可瑞妥单抗（epcoritamab）。对于格菲妥单抗，天然仅有25%的DHL患者结束了总共缓解，但这在统计学上与总共这个词队伍（39%）超越，不外由于纳入的DHL病例数目较少（n = 20），评估受到了一定甩掉。

尽管在这两项接洽中秉承养息的DHL患者仅占少数，但他们齐是高危且经过多数预处理的患者，总共缓解率达到了40%，况兼在终末一次随访时好多患者仍处于缓解状态。现存的非CAR-T细胞或双特异性抗体的养息遴荐包括抗体偶联药物决策，如维泊妥珠单抗斡旋苯达莫司汀和利妥昔单抗决策（polatuzumab-BR）或朗妥昔单抗替西瑞林决策（loncastuximab tesirine），或者是塞利尼索（selinexor），一种核输出遴荐性阻挡剂。值得预防的是，他法西他单抗-来那度胺（tafasitmab-lenalidomide）也已被讲解对复发/难治性DLBCL有用，但该接洽摈弃了具有高危特征（如DHL或原发性难治性疾病）的患者，况兼在高危患者的真实寰宇养息收尾令东谈主失望。

淋巴瘤接洽范畴正在赶快发展。正如将DHL阐明为一种独到的疾病实体所标明的那样，咱们越来越多地在探究组织学和临床特征的同期，勾通细胞基因学和分子特征来对淋巴瘤亚型进行分类。为了为翌日的药物研发提供提示，并合理地将患者分拨到临床测验中，有必要更流露地明确淋巴瘤发病机制的竟然生物学驱动要素。

参考文件：

Somasundaram E女同 av， Abramson JS. Double hit lymphoma: contemporary understanding and practices. Leuk Lymphoma. 2025;66(1):26-33. doi:10.1080/10428194.2024.2412295

发布于：江苏省